Actionspil. Survival horror. Historien begynder til havs, ombord på det forladte krydstogtskib, SS Queen Zenobia. Skibet er fyldt med uhyggelige, kødædende T-virus-mutanter, som du skal udrydde for at befri Chris Redfield, én af seriens gamle helte. Handlingen udvikler sig, og du kommer til at styre i alt seks forskellige hovedpersoner. Historien fortæller om de begivenheder, der foregår umiddelbart inden Resident Evil 5. Prøv også Raid Mode, hvor du skal klare banerne på tid, og vinde nyt og bedre udstyr!